Spin-off-Firma aus der Universität mit neuem Konzept zur Wirkstoffsuche erfolgreich am Markt
In den letzen Jahren hat sich die Ausgangssituation für die Pharmaindustrie bei der Entwicklung neuer Medikamente verschärft: Antibiotika werden zunehmend unwirksam, bekannte Wirkstoffe sind nicht optimal auf das Krankheitsbild abgestimmt und haben unkalkulierbare Nebenwirkungen, der Patentschutz für umsatzstarke Medikamente läuft aus, und neuartige Wirkstoffe fehlen. Trotz enormer Investitionen – bis zu 600 Millionen US-Dollar für ein neues Medikament – sinkt die Zahl der zugelassenen Arzneien.
Novel Science International, ein Spin-off-Unternehmen aus der Universität Göttingen, hat vor diesem Hintergrund einen grundsätzlich neuen Weg bei der Wirkstoffsuche eingeschlagen. Biochemiker Dr. Andreas Schwienhorst und Computerexperte Dr. Marcel Thürk haben ein interdisziplinäres Verfahren entwickelt, bei dem Kombinatorische Chemie, Hochdurchsatz-Screenings und ›intelligente‹, lernfähige Computerprogramme in einem ›Designzyklus‹ Substanzen mit optimierten Eigenschaften ausmachen. Den Gesamtprozess nennen die beiden Wissenschaftler CADDIS: Computer Assisted Drug DIScovery.
Neuer Weg im Wirkstoffdesign
Novel Science International wurde 1998 von Dr. Thürk gegründet. Dr. Schwienhorst, der am Institut für Mikrobiologie und Genetik der Universität Göttingen und außerdem am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie tätig ist, bringt die Firmengründung auf den Punkt: "Wir hatten die Vision, mit meiner Biologie beziehungsweise Chemie und seinen Computer-Algorithmen einen völlig neuen Weg im Wirkstoffdesign zu beschreiten." Inzwischen beschäftigt Novel Science 45 Mitarbeiter, zum großen Teil promovierte Akademiker mit einem Abschluss der Göttinger Universität. Wichtig ist die interdisziplinäre Struktur des Teams. Mathematiker, Physiker, Biologen, Juristen und Kaufleute sind an der Produktentwicklung gleichermaßen beteiligt – unkonventionelle Ansätze, die die Fachgrenzen sprengen, sind bei Novel Science ausdrücklich erwünscht. Erwünscht ist auch die Nähe zur Universität. So befinden sich die von der Uni angemieteten Laborräume auf dem Nordcampus der Hochschule in unmittelbarer Nähe zu den Biotechnologischen Instituten – der aufwändige Gerätepark, der für die Labortests und die Screenings notwendig ist, wurde über Forschungsprojekte und Drittmittelfinanzierungen aufgebaut. "In der Molekularen Biotechnologie ist es unerlässlich, dass wir sowohl mit der Industrie als auch mit den Fakultäten eng zusammenarbeiten", sagt Dr. Schwienhorst, der als Leiter einer Arbeitsgruppe am Institut für Mikrobiologie und Genetik forscht und Nachwuchswissenschaftler ausbildet. Die Computer stehen dagegen in einer kürzlich bezogenen Gründerzeitvilla unterhalb des Göttinger Walls. "Da wir mit hochsensiblen Daten der Pharmaindustrie operieren, hat unser Rechenzentrum einen hohen Sicherheitsstandard", erläutert Dr. Thürk.
Um die Vorteile ihrer Kombination von Labordiagnostik und intelligenter Software deutlich zu machen, erklären Dr. Schwienhorst und Dr. Thürk zunächst den herkömmlichen Weg der industriellen Wirkstoffsuche: "Da Krankheiten selten bis ins letzte molekulare Detail verstanden sind, ist in der Regel die passgenaue ›Konstruktion‹ eines Wirkstoffes unmöglich. Folgerichtig setzt man in der Wirkstoffsuche heute eher auf das Paradigma der blinden Suche nach der ›Nadel im Heuhaufen‹." Eine große Anzahl von Molekülsammlungen – nicht selten eine Million Substanzen – werden in automatisierten Massenscreenings im Reagenzglas getestet. Die sogenannten Hits, also die Substanzen, die aufgrund der Tests eine optimistische Prognose haben, durchlaufen weitere, aufwändigere und teurere Testverfahren. Bis an lebenden Organismen getestet wird, hat sich die Menge der Wirkstoffkandidaten von ursprünglich eine Million Verbindungen auf etwa zehn Leitsubstanzen (Leads) reduziert. Nach Tierversuchen und klinischen Studien bleiben lediglich zwei bis drei Substanzen mit dem gewünschten Wirkungsprofil übrig. Acht bis zehn Jahre sind bis dahin vergangen, enorme Kosten entstanden. Erfüllen diese Substanzen dann in den klinischen Studien doch nicht die Erwartungen, die man in sie gesetzt hatte, waren Forschung, Geld und Zeit umsonst. "Da der gesamte Prozess linear nach dem Muster der zunehmenden Reduktion und Fokussierung verläuft, ist er nicht umkehrbar", erläutern die beiden Wissenschaftler.
Algebra der Moleküle
Anders bei CADDIS, bei dem die Tests der Molekülsammlungen im Reagenzglas nur die eine Hälfte eines als Kreislauf konstruierten Optimierungsprozesses sind. Grundsätzlich basiert der Ansatz auf den Theorien der molekularen Evolution, die Nobelpreisträger Prof. Dr. Manfred Eigen in Göttingen entwickelt hat. Er begründete die sogenannte Evolutive Biotechnologie, bei der Wissenschaftler an der Entwicklung von Molekülen mit maßgeschneiderten Eigenschaften – beispielsweise für die Bekämpfung von Krankheiten – arbeiten. Schwienhorst und Thürk gehen noch einen Schritt weiter, verlassen die Ebene der tatsächlichen Substanzen und lassen den Computer die Molekülstrukturen rechnerisch weiterentwickeln. Mit einer wesentlich kleineren Startauswahl an Molekülen – meist lediglich 100 bis 200 Substanzen – beginnt bei Novel Science die Suche nach einem neuen Wirkstoff. Insgesamt werden innerhalb einer Wirkstoffsuche typischerweise selten mehr als 600 bis 800 Substanzen durchgemustert.
Diese Substanzen werden in den üblichen Labortests parallel auf Nebenwirkungen, Zellgiftigkeit, ihre leichte Aufnahme, ihren metabolischen Abbau und die Wirkung auf die anvisierten molekularen ›Targets‹ getestet. Testergebnisse und Informationen über die Zielgrößen der Wirkstoffsuche werden zusammen mit der algebraischen Repräsentation Molekülstrukturen in den Computer eingegeben. Die Moleküle im Reagenzglas verwandeln sich für den Computer in mathematische Algorithmen. Die von Dr. Thürk und einem kleinen Team von Physikern, Mathematikern und Computerspezialisten entwickelte Software ist in der Lage, aus den hochgradig komplizierten mathematischen Abbildungen der molekularen Strukturen diejenigen Kombinationen herauszurechnen, die die Wirksamkeit der Substanz ausmachen. Aber der Computer kann noch mehr: er kann die besonders wirksamen Molekülstrukturen ›intelligent‹ weiterentwickeln; quasi spielerisch probiert er neue Kombinationen aus. Die vom Computer vorgeschlagenen verbesserten Strukturen werden im Labor zu synthetischen Molekülen ›zusammengebaut‹ und gehen erneut in die Labortests. Mit den dort gefundenen Ergebnissen wird wieder der Computer gefüttert, der dann in einer zweiten Runde die abstrakten Strukturen der Wirkstoffmoleküle durchrechnet und in Abstimmung mit den Laborergebnissen neue Vorschläge zur Molekül-Optimierung anbietet. "Im Zuge von typischerweise vier bis sechs Optimierrunden werden so algorithmusgeleitete hochwirksame Substanzen gefunden", erklärt Dr. Thürk.
So widmete sich Novel Science einem Projekt, dessen Ziel die Entwicklung eines Trombininhibitor, das heisst eines Wirkstoffes zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen, war. Mit 120 Substanzen begann die Suche, und in nur vier Optimierungsrunden gelang es, einen Stoff zu designen, der die gewünschten Charakteristika aufwies. Dr. Thürk und Dr. Schwienhorst fassen die Vorteile von CADDIS zusammen: "Wir sind sehr viel kostengünstiger, weil wir mit weniger Substanzen beginnen und weniger Zeit brauchen, um mit Leitsubstanzen in die klinischen Studien gehen zu können. Außerdem ist unser personeller Aufwand gering. Lediglich zehn Personen arbeiten an einem solchen Projekt, und diese sind häufig noch in weiteren Projekten parallel involviert."
Die Möglichkeit, mit ›künstlicher Intelligenz‹ chemische Stoffe optimal auf ihren Verwendungszweck hin zu designen, eröffnet dem jungen Unternehmen auch Absatzmärkte jenseits der Wirkstoffforschung und Biotechnologie. So ist es beispielsweise denkbar, dass das Novelscience-Team den Computer mit Daten über Kunststoffe und Gummimaterialien oder Keramikzusammensetzungen füttert.
Von Beate Hentschel
SPEKTRUM - Informationen aus Forschung und Lehre
Ausgabe 4/2001, S. 12-14
Universität Göttingen
Oktober 2001
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